Nella storia della genetica la scoperta “italiana” pubblicata sull’ultimo numero di Nature segna una svolta paradigmatica. A firmare la ricerca, che cambia radicalmente il modo di guardare al genoma ampliandone conoscenza e confini, è un team di scienziati coordinato da Pier Paolo Pandolfi (47 anni), che è stato chiamato nel 2008 a Boston per dirigere, dopo 14 anni allo Sloan-Kettering di New York, la ricerca scientifica del Beth Israel Deaconess Cancer Center di Harvard Medical School.

Secondo il dogma centrale della biologia molecolare, così come lo proposero negli anni ‘70 Francis Crick e James Watson, i Nobel il cui nome è legato alla scoperta della doppia elica del Dna, l’informazione genetica per produrre proteine avviene grazie alle informazioni portate dall’Rna messaggero, noto con l’abbreviazione mRna, essenziale al ciclo vitale della cellula.

Un gene è trascritto in un Rna messaggero e a sua volta tradotto nella proteina, e se non la fa, allora non serve a niente. “Invece non è così. La nostra ricerca dimostra come gli Rna, che sono migliaia di migliaia, indipendentemente da questa loro funzione di trasferire il codice per produrre proteine, fanno molto di più. Anche se non codificanti, come diciamo noi, comunicano tra loro e possiedono un linguaggio molto più ricco” spiega Pandolfi intervistato in esclusiva da Panorama.it. “Lo stesso si può dire per un nutrito numero di geni ancestrali, noti come pseudogeni, che dialogano fra loro arricchendo il nostro genoma.”

Che cosa significa esattamente?
Con la ricerca pubblicata su Nature “il genoma alter-ego”, come lo hanno chiamato in laboratorio, ossia il genoma incompreso, ci ha rivelato parte dei suoi segreti. Questo lavoro ha scoperto il linguaggio sconosciuto finora di qualcosa come 17 mila pseudogeni, che svolgono una funzione importante, e in più il linguaggio usato da altre 10 mila nuove entità molecolari, che sono appunto gli Rna lunghi non codificanti. E siccome il nostro genoma è composto da 20 mila geni, significa che lo si è così almeno raddoppiato. Tutta la ricerca è oggi mirata solo allo studio del 2 per cento del genoma, come se avessi le pagine gialle e ne consultassi cento su mille. D’un tratto disponiamo di 500 pagine su mille. Ciò ci consente di attribuire una funzione a qualsiasi gene venga trascritto (non c’è più bisogno che sia tradotto e produca una proteina) e dà la possibilità di identificare nuovi geni coinvolti in malattie, come il cancro.

Questo fa presupporre un network molto più complesso del nostro genoma…
Sì, ma anche più sofisticato di quanto si pensasse. Si è capito come tutti i geni che trascrivono il codice per un Rna messaggero, indipendentemente dal fatto che facciano una proteina, sono biologicamente attivi e si parlano fra di loro. E la lingua con cui dialogano si basa su certi minuscoli pezzi di Rna, i microRna, implicati nella regolazione delle proteine e nello sviluppo di patologie. La nostra scoperta mette in gioco tutti gli Rna e ci siamo anche accorti che la logica con cui dialogano è invertita.

Che cosa intende dire?
Noi pensiamo che non siano, come si è finora ritenuto, le piccole molecole di Rna, i microRna, a bloccare la funzione di numerosi geni legandosi all’Rna messaggero e impedendo loro di trasmettere il messaggio per produrre la proteina. Con ogni probabilità la logica del network è inversa. È quest’ultimo che ingloba i microRna sequestrando le lettere del suo codice e così è come se gli RNA si parlassero. Un linguaggio fitto che costituisce una sorta di quarto potere, come quello della stampa, che va ben oltre le proteine. In tutto questo parlare le proteine sono il potere esecutivo, ma il vero dialogo è tra gli Rna. Del resto il 50% per cento delle pagine gialle del nostro genoma è speso a fare trascritti, ossia gli Rna.

Una complessità, quella del genoma umano, imprevedibile?
Qui si potrebbe aprire una parentesi e chiedersi: come è possibile che un organismo così  sofisticato e complesso, come l’uomo, abbia lo stesso numero di geni che codificano per proteine, circa 20 mila, di un batterio o di una molecola rudimentale di lievito? La differenza fondamentale fra noi e loro non è nei geni codificanti, ma è che il nostro genoma è tutto Rna e per pochissima parte fa proteine. Ed è questo mostruoso Rna che ci dà il “fine tuning”, ossia la messa a punto di pensiero e memoria. Le proteine, volendo fare un paragone, sono il martello, il cacciavite, strumenti di lavoro, ma la regolazione sofisticata di questi strumenti è dovuta al fatto che ci sono migliaia di molecole di Rna che si parlano fra loro. Nel lievito tutto il genoma è trascritto e tradotto, non così nell’uomo. Quando ci siamo messi a sequenziare gli mRna del genoma umano abbiamo visto che sono molti di più quelli che non codificano per proteine, ma non sapevamo che cosa facessero, ora sì. E questo ci dà un vantaggio non solo di conoscenza ma anche nella predittività delle malattie. Per noi genetisti del cancro questa è una rivoluzione: abbiamo di fronte un network enormemente allargato.

Con quali implicazioni terapeutiche?
Abbiamo ora strumenti per interferire con la funzione degli Rna, indipendentemente dal fatto che facciano proteine. Che possiamo fare?  Per esempio, introdurre artificialmente nelle cellule dei microRna artificiali, dei loro mimetici, a nostro piacimento e usare come farmaci le lettere del loro linguaggio. Ci sono case farmaceutiche che competono tra loro per usare queste lettere come farmaci. Ed è già tecnicamente possibile.

Come trasferire questi Rna usandoli come farmaci?
I microRna artificiali sono così piccoli, 7-8 paia di basi, che li si può trasferire dentro le cellule. E poi oggi ci sono le nanotecnologie. Microbiglie in cui inserire questi microRna che vanno ad attaccarsi alla cellula, rilasciandoli dentro o nell’organo bersaglio. Oppure microbiglie con finestrelle che si aprono in maniera elettronica e fanno uscire il loro carico. O, ancora, si attacca l’Rna a un cargo, qualcosa che lo porta a destinazione. I microRna modificati hanno inoltre il vantaggio di essere stabili e quindi si possono dare proprio come un farmaco che per diffusione od osmosi entra nella cellula e fa ciò che deve. Tutta la terapia finora è mirata a modificare la funzione delle proteine, anche le molecole intelligenti riparano enzimi, la chinasi o la fosfatasi. Ora noi abbiamo una prateria di geni e strumenti per interferire con gli Rna. Insomma, intervenendo a monte invece che a valle.

Una previsione?
In ambito scientifico una bella idea consente di pubblicare un bel lavoro, ma può finire lì, si può vincere anche il Nobel, ma poi…Le idee più importanti per noi che abbiamo l’obiettivo di curare il tumore è che ci permettano di fare previsioni. La scommessa è quali di questi Rna sono importanti per il cancro. E ce ne sono tantissimi, ne abbiamo da studiare qualcosa come 30 mila e ci permetteranno di scoprire nuovi geni coinvolti nel cancro ma anche in altre malattie.